Die erste Staffel von Mike & Molly handelt von Mike Biggs und Molly Flynn, die sich bei einem Treffen der Overeaters Anonymous in Chicago kennenlernen und eine Beziehung beginnen. Mike ist Polizist, Molly arbeitet als Grundschullehrerin. Nachdem sie ihn einlädt, vor ihrer Klasse zu sprechen, kommen sich die beiden näher und fangen an, sich zu daten. Im Verlauf der Staffel geht es vor allem um ihre Beziehung und die Herausforderungen des Alltags, einschließlich ihres Umgangs mit Übergewicht, Selbstwertgefühl und persönlichen Unsicherheiten. Gleichzeitig spielt ihr Umfeld eine große Rolle: Mollys chaotische Familie sowie Mikes enger Freund und Kollege Carl sorgen immer wieder für humorvolle und konfliktreiche Situationen.